I. Класическото антидиабетно лекарство продължава да разширява обхвата си на медицинско приложение
Метформин, перорален хипогликемичен агент, разработен преди шест десетилетия, претърпя забележителен ренесанс през последното десетилетие. Показанията му непрекъснато се разширяват отвъд захарния диабет до различни клинични специалности: прилага се в гинекологията и акушерството за синдром на поликистозни яйчници (PCOS), в гастроентерологията за лечение на не-алкохолна мастна чернодробна болест, при инфекциозни заболявания за метаболитни нарушения, свързани с ХИВ-, в гериатрията за изследвания против-стареене и е валидиран за предоставя кардиопротективни ползи в кардиологията. Авангардни-най-нови проучвания допълнително отключиха неговия терапевтичен потенциал: комбинираният режим на метформин и антихипертензивни лекарства може да потисне туморната пролиферация. Съответната изследователска статияДвойното инхибиране на лактатните транспортери MCT1 и MCT4 е синтетично смъртоносно с метформин поради изчерпване на NAD+ в раковите клеткие публикувано в авторитетното списаниеКлетъчни отчети.
II. Изследване на противораковите свойства на метформин: десетилетия проучвателни усилия
Въпреки че анти{0}}туморните ефекти на метформин привлякоха голямо внимание на изследванията през последните години, съответните научни изследвания датират от няколко десетилетия. През 1971 г. съветският учен Дилман за първи път изложи хипотезата, че бигуанидните агенти притежават анти-стареене и анти-туморна активност, която впоследствие беше потвърдена чрез серия от експерименти с животни. 2005 г. отбеляза ключова повратна точка, когато метформинът беше официално установен като основен кандидат за противоракови изследвания. Британският изследовател Еванс завърши широко-мащабно-контролно проучване и първо доказа, че метформинът намалява риска от рак на гърдата. Оттогава изследванията върху антитуморните функции на метформин претърпяха експлозивен растеж, като съответните изследвания продължават и до днес. През януари 2017 г. изследователски екип от университета в Питсбърг съобщи за нов пробив: метформинът потенцира туморната имунотерапия. Проучвания in vivo, използващи тумор{15}}модели на мишки, показват, че лечението с метформин значително усилва анти{16}}туморните имунни отговори, предизвикани от PD-1 инхибитори.
III. Практическа бариера: Значително несъответствие между основните лабораторни изследвания и клиничния превод
Изобилие от предклинични проучвания описват обещаващи противоракови перспективи за метформин; въпреки това многобройни клинични проучвания са дали противоречиви резултати, показващи слаби или дори незначителни туморни инхибиторни ефекти на метформин при хора. Проучване, публикувано през 2009 г., разкри основния механизъм, който стои в основата на това несъответствие: концентрацията на метформин, необходима за упражняване на анти-туморна активност в in vitro клетъчни анализи и миши животински модели, е много по-висока от плазмената концентрация на лекарството, постижима чрез рутинно перорално приложение при хора. Докато по-високите лекарствени концентрации теоретично водят до по-силна противоракова ефикасност, повишените дози биха предизвикали непоносими токсични и нежелани реакции. Поради това простото увеличаване на дозата на метформин е неосъществимо, образувайки основно пречка, възпрепятстваща клиничната трансформация.
IV. Революционно откритие: сиросингопин (антихипертензивно лекарство) потенцира метформин
Изследователска група, ръководена от професор Хол от Biozentrum, идентифицира жизнеспособно решение на тази дилема: сиросингопин, антихипертензивно лекарство, укрепваметформинанти{0}}антитуморна активност и предлага нова стратегия за разрешаване на проблема с ограничаване на дозата. В сътрудничество с Brasilia Pharma International Limited, екипът изясни синергичния механизъм на двете лекарства. Комбинираното приложение блокира ключови връзки в енергийния биосинтез в раковите клетки, което води до тежка енергийна депривация и в крайна сметка предизвиква апоптоза на раковите клетки.
V. Изясняване на механизма: Двойната блокада изчерпва вътреклетъчните NAD⁺ пулове в раковите клетки
Раковите клетки се характеризират с бърза пролиферация и енергичен метаболизъм, придружен от огромно потребление на енергия. NAD⁺ действа като съществена основна молекула, медиираща превръщането на хранителни вещества в клетъчна енергия; продължителната метаболитна операция разчита на непрекъснатото регенериране на NAD⁺ от NADH. Повечето злокачествени клетки получават енергия чрез гликолиза, генерирайки млечна киселина по време на катаболизма на глюкозата. Натрупаната млечна киселина иначе би попречила на гликолитичните пътища, така че раковите клетки изхвърлят вътреклетъчния лактат навън чрез специфични транспортни протеини. Сиросингопин селективно инхибира два основни транспортера на лактат и затваря ефлуксните канали на лактат, което води до масивно вътреклетъчно натрупване на лактат и ограничаване на регенерацията на NAD⁺ от NADH. Междувременно метформин блокира алтернативен път, отговорен за регенерацията на NAD⁺. Едновременното приложение на двата агента потиска и двата регенеративни пътя на NAD⁺ в туморните клетки едновременно. Раковите клетки напълно губят способността да синтезират NAD⁺ циклично, енергийното им снабдяване е напълно прекъснато и злокачествените клетки в крайна сметка умират от енергийно изчерпване.
VI. Изследователска перспектива: Създаване на нова парадигма за комбинирана терапия на тумори
Комбинирането на метформин със сиросингопин или други инхибитори на лактатния транспортер значително повишава анти{0}}туморната активност на метформин. Тази синергична терапевтична стратегия заобикаля опасностите за безопасността, свързани с повишаване на дозата на метформин, е пионер в чисто-нова посока за комбинирана терапия срещу злокачествени тумори и носи голямо обещание за последващи фундаментални изследвания и клинично транслационно приложение.
