I. Троен-отрицателен рак на гърдата: Трудно предизвикателство при лечението на рак на гърдата
Тройно-отрицателният рак на гърдата (TNBC) представлява най-трудният{1}}за-лечение подтип рак на гърдата, с по-висока честота сред младите жени. Терминът „тройно-отрицателен“ се отнася до отрицателния статус на три основни терапевтични цели за рак на гърдата: естрогенен рецептор (ER), прогестеронов рецептор (PR) и рецептор 2 на човешки епидермален растежен фактор (HER2). Липсата на тези цели означава, че няма налични зрели целеви терапии; повечето пациенти могат да получават само химиотерапия, която води до ограничена обща ефикасност и носи повишен риск от рецидив на тумора и метастази.
Имунотерапията прекъсна терапевтичната безизходица в тази област. На 9 март FDA одобри PD-L1 антитялото Tecentriq в комбинация с албумин-свързан паклитаксел (Abraxane) като режим от първа-линия за тройно-отрицателен рак на гърдата. Така Tecentriq стана първият имунотерапевтичен агент, одобрен за TNBC. Междувременно в изследванията за рак на гърдата се появи класическо антихипергликемично лекарство - метформин. На 6 март изследователският екип, ръководен от професор Марша Роснър от цялостния раков център на Чикагския университет, публикува проучване вПриродата. Използвайки миши модели, те потвърдиха, че комбинираното лечение с метформин и хема може ефективно да потисне туморния растеж при тройно-негативен рак на гърдата.
Проучването разкрива потенциален противораков механизъм, чрез който метформин пречи на метаболитните пътища в раковите клетки, предоставяйки солидни научни доказателства за повторно използване на старо лекарство. Въпреки че изследването остава на предклиничен етап, неговите предимства на ниска цена и висок профил на безопасност привличат голямо внимание. С провеждането на повече клинични изпитвания се очаква метформин да стане важна добавка към цялостната система за лечение на тройно-отрицателен рак на гърдата. Той ще предложи на пациентите по-рентабилни терапевтични възможности, допълнително ще обогати съществуващите методи на лечение и ще подобри прогнозата за пациентите.
II. Две класически преработени лекарства: метформин и хем
Акцентът на това изследване се крие в първото изследване на комбинирана антитуморна терапия с използване на две отдавна-одобрени по-стари лекарства.
1.Метформин
Метформин е открит през 1922 г. и официално въведен в клиничната практика за захарен диабет тип 2 през 1957 г. Механизмът му на действие включва намаляване на производството на глюкоза в черния дроб и подобряване на системната инсулинова чувствителност. Той е класиран като четвъртото най-често предписвано лекарство в Съединените щати през 2016 г. Множество скорошни проучвания са потвърдили, че метформинът упражнява пряка антитуморна активност и инхибира пролиферацията на туморни клетки.
2.Хем
Хемът е открит още по-рано. Учените за първи път изолират кристален хем от кръв през 1853 г. Клинично той се използва главно за лечение на порфирия, причинена от дефекти в биосинтезата на хема.
III. Основна цел BACH1: Ключов регулатор на метаболизма при троен-отрицателен рак на гърдата
Изследователският екип идентифицира транскрипционния фактор BACH1 като основна противоракова цел и изясни нов молекулярен антитуморен механизъм. BACH1 е силно експресиран в тройно-отрицателни клетки на рак на гърдата и служи като ключов протеин, който задвижва туморните метастази, като основно регулира митохондриалния метаболизъм. Този протеин се свързва със специфични ДНК последователности, за да модулира скоростта на генна транскрипция и да потисне транскрипцията на гени, свързани с митохондриалната електрон-транспортна верига.
Излишният вътреклетъчен BACH1 нарушава нормалното енергийно снабдяване в туморните клетки. Важно е, че BACH1 не е от съществено значение за оцеляването на клетките. Фармакологичното инхибиране на тази цел не предизвиква очевидни токсични странични ефекти, поставяйки солидна основа за безопасно прилагане на лекарства.
IV. Синергичен механизъм на комбинирана терапия и резултати от експерименти с животни
Проучването предлага пълна логическа рамка за синергично действие: Третирането на туморни клетки с хем регулира надолу експресията на BACH1. Загубата на BACH1 ремоделира метаболитните пътища в туморните клетки и такова метаболитно препрограмиране значително повишава антитуморния ефект на метформин, който впоследствие инхибира митохондриалното дишане в раковите клетки.
Хипотезите бяха валидирани в миши модели: комбинацията от хем иметформинзначително потиска in vivo туморния растеж при мишки. Изследването потвърди, че хемът може да повиши чувствителността на тумора към метформин. Главният изследовател професор Марша Рознер посочи: BACH1 е критичен регулатор на митохондриалния метаболизъм и основен биомаркер, определящ дали тройно-отрицателният рак на гърдата реагира на терапия с метформин.
V. Широки перспективи за приложение: Потенциално разширение към множество злокачествени заболявания
Експресията на BACH1 не е ограничена до троен-отрицателен рак на гърдата; открива се при множество злокачествени тумори, включително рак на белия дроб, рак на бъбреците, рак на матката и рак на простатата. Въз основа на тази характеристика изследователският екип заключи, че антитуморната стратегия, комбинираща хем и метформин, не е приложима само за тройно-отрицателен рак на гърдата. Бъдещите изследвания могат да разширят този режим до по-солидни тумори, предлагайки нови идеи за комбинирана терапия за множество видове рак.
