През последните години изобилие от предклинични проучвания показаха, че метформинът е обещаващ като антитуморен агент, способен да спре прогресията на рак на гърдата, дебелото черво, белия дроб и простатата. Независимо от това, трябва да се отбележи, че животинските модели, приети в тези проучвания, не успяват да обобщят точно патологичните характеристики на човешките злокачествени заболявания и за предизвикване на антитуморна активност са били необходими супра{1}}физиологични концентрации на метформин.
В това изследване екип, ръководен от д-р Мин-Хан Тан от Института по биоинженерство и нанотехнологии в A*STAR, оцени антитуморната ефикасност на метформин при модели на колоректален рак, които по-добре рекапитулират клиничните прояви на човешки рак, постигайки значителни изследователски пробиви.
Ксенографт{0}}модели на мишка, получени от пациенти
По-конкретно, изследователският екип събра злокачествени тъканни проби от двама пациенти с колоректален рак и имплантира тези тъкани в имунокомпрометирани мишки. Анализът на секвенирането от следващо{1}}поколение (NGS) потвърди, че-туморните ксенотрансплантати, получени от пациенти, запазват генетичните, молекулярните и хистологичните характеристики на първоначалните първични тумори.
Впоследствие изследователите са използвали тези модели на ксенотрансплантат, за да характеризират чувствителността на тумора към монотерапия с метформин, както и 5-флуороурацил (5-FU), стандартен режим от първа линия за клинично лечение на колоректален рак.
Антитуморна активност, постигната при физиологично релевантни концентрации
Експерименталните резултати показват, че монотерапията с метформин потиска туморния растеж с минимум 50% за 24-дневен период на лечение. Когато се комбинира с 5-флуороурацил, лекарствената комбинация дава 85% степен на инхибиране на растежа срещу туморни присадки, получени от един от включените пациенти.
Трябва да се отбележи, че концентрацията на метформин, приложена в този експеримент, е еквивалентна на терапевтичната плазмена концентрация, прилагана клинично за лечение на диабет при хора. Д-р Тан подчерта огромното значение на това откритие.
Той уточни: „Конвенционалните изследователски подходи обикновено инжектират култивирани ракови клетъчни линии в реципиентни животни, вместо да имплантират непокътнати туморни тъкани на пациенти в мишки. Установяването на стабилни клетъчни линии за такива модели изисква повишени нива на глюкоза, инсулин и растежни фактори в микросредата на изкуствената култура. Ние предполагаме, че тази изкуствена ниша обяснява високите дози метформин, изисквани от предишни проучвания за За разлика от това, нашата работа потвърди антитуморните ефекти на метформин в клинично значими дози, предписвани рутинно на пациенти с диабет.
Първото изследване, използващо-туморни ксенотрансплантати, получени от пациенти, за оценка на метформин
Проведено е допълнително изследване, за да се изясни лежащият в основата молекулен механизъмметформинпротивораково свойство. Експерименталните данни показват, че това широко използвано лекарство упражнява терапевтични ефекти по два пътя: активиране на вътреклетъчни сигнални каскади, свързани с потискане на тумора и намаляване на консумацията на кислород в злокачествените клетки.
Към днешна дата това проучване представлява първото изследване, изследващо метформин срещу колоректален рак въз основа на модели на туморен ксенотрансплант, получени от пациенти. Д-р Тан заключава: „Нашата работа потвърждава терапевтичния потенциал на метформин срещу колоректален рак и изяснява неговите основни молекулярни механизми. Въпреки подобрената достоверност на нашите животински модели, все още са оправдани допълнителни клинични изпитвания, за да се превърнат тези предклинични открития в клинични приложения за хора.“
